毛宗萬/夏炜團隊：銥光敏劑标記的工程化細菌用于實體瘤的光動力免疫治療發表于Angew. Chem. Int. Ed.

光動力療法（Photodynamic Therapy，PDT）是一種非侵入性治療方式，在個性化醫療中獲得了極大的普及。在特定波長光的激發下，光動力療法的核心——光敏劑将細胞組織中的分子氧轉化為高細胞毒性的活性氧物種（ROS），從而誘導腫瘤細胞死亡。憑借光穩定性強等優異的光物理性能，過渡金屬配合物（钌、銥和铼等）作為光敏劑受到越來越多的關注，其中金屬光敏劑的腫瘤靶向遞送策略也變得愈發重要。此外，越來越多的研究表明，由于固有的乏氧趨向性，靜脈注射的細菌通過血液循環系統能夠靶向、穿透腫瘤組織并在腫瘤部位定殖，因此細菌被認為是靶向腫瘤的候選載體。

近日，太阳集团app首页的夏炜教授、毛宗萬教授和溫州醫科大學的沈建良教授合作，開發了一種新型銥（III）光敏劑-細菌雜交體（Ir-HEcN），其能夠靶向腫瘤部位，在光照下實現腫瘤的光動力免疫治療。課題組首先對益生菌E. Coli Nissle 1917 進行基因工程改造，使其表面過表達HaloTag蛋白，并合成了帶有氯代正己烷結構的環金屬銥（Ⅲ）配合物IrCl。基于HaloTag蛋白與氯代正己烷結構之間形成的共價鍵，IrCl可以穩定地錨定在Nissle 1917 表面。（圖1）

圖1 ：（a）光敏劑IrCl的合成。 （b）銥（Ⅲ）光敏劑雜合體的構建。 （c）通過光動力免疫治療消除實體瘤的示意圖。

相比于銥配合物，雜合體具有更優異的腫瘤滲透性。此外，憑借Nissle 1917的腫瘤部位定殖特性，與銥配合物不同的是，雜合體具有更高的腫瘤靶向性。因此，在525 nm綠光的激發下，雜合體能夠顯著抑制乳腺腫瘤的生長。最後，腫瘤部位的免疫細胞的流式分析結果表明：無論是先天性免疫的巨噬細胞和自然殺傷細胞，還是适應性免疫的樹突狀細胞、CD4+ T細胞和CD8+ T細胞, 雜合體+光照組都表現出最高的浸潤率。（圖2）

圖2. （a）（b）MDA-MB-231細胞球磷光成像 （c）荷瘤小鼠各器官及腫瘤離體成像（d）荷瘤小鼠腫瘤生長曲線（e）荷瘤小鼠腫瘤體積（f）（g）（h）（i）（j）腫瘤部位免疫細胞浸潤率

此項工作設計并構建了第一例銥光敏劑修飾的細菌雜合體。在525 nm綠光的激發下，該雜合體會導緻腫瘤細胞發生焦亡并促進先天性免疫細胞（巨噬細胞、自然殺傷細胞）和适應性免疫細胞（樹突狀細胞、CD4+ T細胞和CD8+ T細胞）的浸潤，最終實現腫瘤的光動力免疫治療。此外，該腫瘤靶向策略也可能适用于其他抗腫瘤金屬藥物。

該研究成果發表在Angewandte Chemie International Edition上，并被評選為熱點文章。我院博士研究生林文凱和溫州醫科大學碩士生劉宇（現為我院博士研究生）為該論文的共同第一作者，溫州醫科大學的沈建良教授、太阳集团1088vip的毛宗萬教授和夏炜教授為該論文的通訊作者。論文信息：

Wenkai Lin, Yu Liu, Jinhui Wang, Zhennan Zhao, Kai Lu, He Meng, Ruiqi Luoliu, Xiaojun He,  Jianliang Shen*,  Zong-Wan Mao* Wei Xia*, Engineered Bacteria Labeled with Iridium(III) Photosensitizers for Enhanced Photodynamic Immunotherapy of Solid Tumors. Angewandte Chemie International Edition, e202310158. 本論文受到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和浙江省自然科學傑出青年基金等項目的支持。