Lehn功能材料研究所研究進展：第一個基于“pH和電壓雙重門效應”的人工自組裝氯離子通道

      通過蛋白質通道或以載體的方式進行離子跨膜傳輸，對維持正常的生命有機體功能至關重要。任何對這項生理過程的幹擾都會引發一系列的“通道病”。用結構簡單的合成離子傳輸體來替代缺陷蛋白通道，以恢複正常的離子傳輸功能，是目前熱門的“通道取代治療法”。

     作為高級的離子選擇過濾器，天然蛋白通道還存在頻繁的通道開/關(open-closed)過程，其狀态切換主要取決于周圍環境的特殊信号，如電壓、光、溫度、氧化還原條件等，以産生離子傳導的信号電位。有名的細胞内氯離子通道家族(Intracellular Chloride Channel，CLIC)是其中一類電壓響應型通道，主要在經上皮細胞離子吸收、腎排洩等方面發揮作用。

      最近，太阳集团1088vip鄭少平博士在Lehn功能材料研究所超分子化學與材料方向外籍導師Mihail Barboiu教授的指導下，設計了一類高效新穎的pH-和電壓-雙重響應型的氯離子傳輸通道。含多個氫鍵識别位點的咪唑型分子結構設計，賦予其通過分子間作用自組裝後産生兩種離子線性識别作用強度不同的孔道交替排布的組裝結構(Imu2)。

      基于咪唑型分子的自組裝氯離子通道[左圖]和(a) Imu1a、(b) Imu2組裝離子通道在不同pH電導液中記錄的I-V曲線[右圖]

      基于磷脂膜的離子傳輸熒光實驗确認了這種咪唑組裝型通道的pH調節氯離子傳輸行為，包括離子傳輸機理(H+/Cl-協同傳輸或OH-/Cl-交換傳輸)，氯離子傳輸過程速率與ΔpH的關系。結合pH響應氯離子傳輸過程行為分析、溶液紫外-可見光化合物穩定性測試和氯離子結合核磁實驗，他們進一步推測不同溶液pH可能誘導産生不同的氯離子結合組裝構象行為：由Imu3H+·Cl-晶體結構可知，在酸性環境中，氯離子以[H2O·Cl-]的結合模式沿部分質子化構象的組裝通道方向性流動；若溶液pH切換至堿性狀态，咪唑型分子的組裝行為發生調整，轉化為一種全新的中性通道組裝構象，同時氯離子以一種合理的假想水合模式[-OH·H2O·Cl-]在離子-位點的多重吸引-排斥協同作用的驅動下跳躍式前進。随後，不同pH電導液的膜片鉗實驗明确肯定了基于咪唑型分子的離子通道傳輸機制和其pH-電壓雙刺激響應型的離子傳輸特性(右圖)。

      這種第一次實現“pH和電壓雙重門效應”的氯離子傳輸人工組裝通道設計，從其聚集和響應-傳輸行為上看，可成功地模拟天然蛋白通道CLIC1的氯離子傳輸行為，并有望作為治療氯離子相關通道疾病、腫瘤病症等的潛在藥物，同時在信号轉換、感應緩釋等材料領域也存在重要的應用前景。

該工作發表于科學期刊《德國應用化學》(Shao-Ping Zheng, Mihail Barboiu*, Angew. Chem. Int. Ed., 2020. DOI: 10.1002/ange.202008393)，并入選VIP論文 (Very Important Paper, top 5%)。

論文鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202008393

本研究得到了中國國家自然科學基金、法國國家研究機構基金、廣東省國際科技合作基地的大力支持。