李樂教授團隊在催化磺酰胺化反應上取得重要進展

磺酰胺作為一種醫藥和農藥中的重要結構基團，由于其廣譜的生物活性，一直是藥物研究中的一個熱點。盡管傳統的磺酰氯化學目前仍是最通用的制備磺酰胺的方法。但磺酰氯易于水解并具有一定的氧化能力，因而對官能團的兼容性有限，制約了其在複雜分子後期官能化方面的應用。2014年Sharpless教授提出了硫氟交換(SuFEx)的概念，強調了硫(VI)-氟化學鍵的穩定性及其在特定環境下表現出的高反應活性。如同“CuAAc點擊化學”一樣，硫氟交換化學在藥物發現，化學生物學和材料科學中也具有重要的價值。但作為此類化學中的重要成員之一，磺酰氟和氟磺酸酯與簡單胺類的反應尚未得到有效的解決。之前此類反應需要借助于當量的Ca(NTf2)2試劑來實現。由于Ca(NTf2)2價格昂貴，因而難以應用于規模制備。同時該方法也缺乏針對低活性的大位阻底物的研究。

圖1 具有廣譜适用性的催化磺酰胺化反應

最近，太阳集团app首页的李樂教授團隊開發了一種具有廣譜适用性的雙組分催化體系，在矽添加劑存在下，1-羟基苯并三唑（HOBt）可以高效催化磺酰氟和氟磺酸酯的磺酰胺化反應。該方法反應催化劑用量低，底物範圍廣，官能團兼容性高，反應條件溫和，避免了昂貴的Ca(NTf2)2試劑的使用。同時，該方法對于大位阻的磺酰氟或胺特别有效，對于活性較低的芳香胺也同樣适用。對于更具挑戰性的氟磺酸酯類化合物，同樣可以獲得令人滿意的結果。此外，該催化體系的實用性還可以通過放大實驗來進一步證實：在萬分之二的催化劑用量下，僅僅毫克量的催化劑就可以得到數十克的産品，并且此過程無需柱層析純化。

圖2 骨髓纖維化新藥菲卓替尼（Fedratinib）的合成新工藝

同時，該方法也可用于藥物合成工藝的設計。李樂教授團隊以磺酰氟作為中間體設計了一條骨髓纖維化藥物菲卓替尼（Fedratinib）及其衍生物的全新合成路線，為藥物後期官能化和先導化合物的篩選提供了新的途徑。

該研究成果發表在Angewandte Chemie International Edition上。李樂教授課題組的博士生魏明傑，梁大成博士和廣東藥科大學曹小輝博士為該論文的共同第一作者，李樂教授為唯一通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金，廣東省自然科學基金等項目的資助。

論文鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013976