毛宗萬教授團隊在配合物結合核酸G-四鍊體取得新進展：一種選擇性靶向的時空控制策略

富含鳥嘌呤的核酸序列可以形成非典型的G-四鍊體二級結構，普遍存在于人類端粒和基因啟動子等具有重要生物學功能的區域中。近年來，G-四鍊體已經成為抗癌藥物開發的潛在靶點。能夠識别并選擇性結合G-四鍊體的小分子化合物具有調節其相應基因表達的能力，具有抗腫瘤活性。然而，選擇性G-四鍊體結合劑的開發仍然面臨着巨大的挑戰。常見的核酸G-四鍊體的靶向小分子的設計策略是設計含有大平面芳香基團的帶正電荷的化合物。在結構水平上探索G-四鍊體與小分子的結合過程對其相互作用機制與功能調控研究至關重要，為合理設計小分子藥物提供結構信息和理論基礎。

圖1.  Pt1選擇性結合G-四鍊體DNA

近日，太阳集团app首页毛宗萬教授團隊報道了一例能通過時空控制選擇性結合G-四鍊體DNA的鉑配合物Pt1（圖1）。NMR結構信息顯示，Pt1在G-四鍊體DNA作用下配位Cl^-水解、N-雜環卡賓配體自适應旋轉，使Pt1轉變成平面結構，激活與G-四鍊體DNA的相互匹配與結合，同時G-四鍊體DNA的結合位點發生了殘基自适應重排。動力學研究表明，Pt1的Cl^-離解速率是DNA結合的速率決定步驟，Pt1結合G-四鍊體DNA的Cl^-離解速率比結合雙鍊DNA和其自水解速率高2-3個數量級，從而在動力學速率上實現了Pt1對G-四鍊體的選擇性。此外，團隊成員利用G-四鍊體熒光壽命探針的競争性試驗證明了Pt1可以在活細胞的細胞核中靶向G-四鍊體DNA，并有效抑制VEGF的mRNA和蛋白的表達。同時，活體實驗進一步表明，Pt1顯著抑制斑馬魚血管的生長，達到有效的抗腫瘤效果。

毛宗萬教授團隊首次提出了一種新的G-四鍊體選擇性靶向的時空控制策略，即由自适應結構轉變激活小分子與核酸G-四鍊體的相互結合并由動力學控制小分子對G-四鍊體選擇性。不同于傳統的熱力學控制模式，這種新的靶向模式由動力學控制，配合物的惰性配位鍵對選擇性結合起調節作用，為G-四鍊體或其它生物分子的靶向小分子的開發與設計提供了新思路。

近日，該工作以通訊形式發表在化學頂級期刊《德國應用化學》上，題目為“Selectivity and Targeting of G-Quadruplex Binders Activated by Adaptive Binding and Controlled by Chemical Kinetics”Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60 (28), 15340-15343.

太阳集团1088vip博士研究生朱博琛為論文的第一作者，劉文婷副研究員和毛宗萬教授是該文章的通訊作者。該項研究工作得到了國家自然科學基金、教育部創新團隊、廣東省自然科學基金和中央高校基礎研究經費等項目的資助。

全文鍊接：https://doi.org/10.1002/ange.202104624