毛宗萬教授團隊：有機-金屬雜化體對核酸四鍊體-雙鍊雜化體的選擇性結合和溶液結構

核酸二級結構的形成對其在體内的生物功能起着至關重要的作用。G-四鍊體作為一種特殊的核酸二級結構已被發現存在于基因中具有重要功能的特定區域。G-四鍊體的折疊和展開影響着基因表達、基因組穩定性和端粒酶活性。含有互補堿基對的富鳥嘌呤寡核苷酸序列可以形成四鍊體-雙鍊雜化體(QDHs)。在腦組織和腫瘤相關基因中發現了高頻率的可形成QDH的序列。G-四鍊體的折疊和展開的可控調控對于深入研究G-四鍊體的生物學功能以及治療癌症、神經退行性疾病等相關疾病具有重要意義。因此，利用化學配體和核酸之間的相互作用來調控G-四鍊體引起了極大的興趣。然而，目前對調控配體的研究主要集中在單個DNA二級結構上，而對QDHs的研究較少。

近日，太阳集团app首页毛宗萬教授團隊基于QDHs的特定空間結構，設計了一種有機-金屬雜化體（OMHs），如圖1所示。研究發現L¹Pt(dien)以相對高的親和力與側面具有雙鍊loop的核酸四鍊體MYT1L進行空間選擇性匹配。

圖1 a) 核酸四鍊體-雙鍊雜化體的拓撲結構；b) 配體的化學結構; c) 配體對不同核酸的熱穩定能力。

為了闡明配體與核酸的分子作用機制，我們采用了核磁共振技術确定了MYT1L-L¹Pt(dien)配合物的溶液結構。該結構揭示L¹Pt(dien) 的有機平面和金屬單元分别自主選擇與MYT1L的四鍊體和雙鍊部分結合，作用後呈椅式構象，大芳香“椅面”通過π-π堆積插入G-四鍊體-雙鍊的界面，“靠背”鉑單元通過潛在的氫鍵和靜電作用與雙鍊區域結合。由于L¹Pt(dien)具有特定的空間結構，它與QLDHs表現出高度匹配的鎖鑰結合模式，這揭示了在配體設計中空間匹配結構與親電基團的合理組裝有利于提高對特定DNA拓撲結構的親和力。這是第一例小分子對G-四鍊體與雙鍊共存的核酸複合物結構。我們的工作為空間選擇性匹配G-四鍊體結構的配體設計提供了理論指導。

圖2 L¹Pt(dien)-MYT1L複合物的NMR溶液結構 (PDB code: 7EL7)。

該研究成果發表在Angewandte Chemie International Edition上。文章的第一作者是太阳集团app首页博士研究生劉柳宜，通訊作者是太阳集团app首页毛宗萬教授和劉文婷副研究員。該項研究工作得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金和中央高校基礎研究經費等項目的資助。

論文信息：

Liu-Yi Liu, Kang-Nan Wang, Wenting Liu*, You-Liang Zeng, Ming-Xuan Hou, Jing Yang, Zong-Wan Mao*, Spatial Matching Selectivity and Solution Structure of Organic-Metal Hybrid to Quadruplex-Duplex Hybrid, Angewandte Chemie International Edition, 2021, DOI: 10.1002/anie.202106256

原文鍊接：https://doi.org/10.1002/ange.202106256