毛宗萬、譚彩萍教授團隊：钌配合物用于DNA相分離誘導與示蹤發表于《Journal of American Chemical Society》

相分離過程異常與多種重大疾病的發生和發展相關聯，如神經退行性疾病、發表于癌症和衰老等。對相分離過程的調控與示蹤将有助于人們更好地理解這些疾病的發生機制，同時也可為它們的治療提供新的策略。癌症的特征與控制基因表達譜的染色質狀态變化密切相關，真核細胞通過液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）在空間和時間上組織細胞質和核質，從而調節染色質可及性來協調基因的表達。能夠在活細胞中誘導DNA LLPS的小分子還未見報道，研究的難點包括缺乏理性設計DNA LLPS誘導劑的構效關系、小分子有限的細胞核穿透能力以及活細胞内DNA LLPS的原位監測方法的缺失。

近日，太阳集团1088vip毛宗萬教授、譚彩萍教授團隊與中國科學院大連化學物理研究所李國輝研究員、張躍斌副研究員團隊合作，報道了第一例能夠在活細胞中誘導DNA LLPS的小分子。DNA光開關Ru1能以高親和力與DNA結合（圖1），分子動力學模拟證明電荷相互作用和π-π堆積對其誘導DNA相分離的能力都起着重要作用。

圖1 （A）配合物Ru1的化學結構；（B）Ru1誘導DNA液-液相分離液滴的融合過程；（C）分子動力學模拟中Ru1與四分子DNA的結合模型；（D）分子動力學模拟粗粒化模型中Ru1與DNA的結合過程（2 μs）。

Ru1可以依次定位于線粒體和細胞核，并在活細胞中誘導DNA LLPS發生。通過使用Airyscan超高分辨成像技術和雙光子磷光壽命成像技術，Ru1可以實時示蹤活細胞内DNA LLPS的過程（圖2）。轉座酶可及染色質測序（ATAC-seq）測序和RNA測序表明Ru1可以改變染色質狀态和基因表達譜。此外，Ru1可誘導線粒體自噬和細胞凋亡，并在體外篩選和荷瘤裸小鼠體内實驗中顯示出強大的抗癌活性。綜上所述，該研究對小分子作為DNA LLPS誘導劑的分子結構設計提供了新思路，闡明了其對染色質狀态和基因表達的影響，并證明調控DNA LLPS過程可能是一種有效的抗癌新策略。

圖2（A）Airyscan超分辨成像和（B）雙光子磷光壽命成像對Ru1誘導活細胞誘導DNA相分離過程進行示蹤。

這一成果近期發表在Journal of American Chemical Society 上，文章的第一作者是太阳集团1088vip2018級博士研究生汪文錦和中科院大連化學與物理研究所的助理研究員穆霞。

相關鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c01424