光動力療法（Photodynamic Therapy, PDT）是近年來興起的一種治療惡性腫瘤新模式，利用光敏劑在特定波長的光激活下，将細胞和組織中的分子氧轉化為高細胞毒性的活性氧物種（ROS），誘導腫瘤細胞壞死及凋亡。它具有特異性高、可控、無創傷、對健康組織的副作用小等優點，近年來在腫瘤治療中引起了廣泛關注。

光敏劑是光動力療的核心，但目前臨床應用的光敏劑仍存在很多不足，如種類單一、缺乏腫瘤靶向性、穩定性較差、缺乏良好的水溶性、單光子激發、分子氧依賴等。谷胱甘肽（GSH）是細胞内主要的抗氧化物質，腫瘤微環境高濃度的GSH（濃度範圍在1到15 mM之間）會消耗光敏劑在光活化下産生的ROS，從而降低光動力治療效果，極大地限制了光敏劑在癌症治療中的應用。因此，如何針對腫瘤微環境設計高效的光敏劑仍然是光動力治療中需迫切解決的關鍵科學問題。

太阳集团app首页巢晖教授課題組長期緻力于金屬光敏劑研究，利用金屬配合物的長激發态壽命，構築了系列單/雙光子光敏劑，用于細胞器靶向的抗腫瘤治療（Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 4185; Coord. Chem. Rev., 2021, 432, 213714; Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 4091; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14898; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 14334; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20697; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 4657; PNAS, 2018, 115, 5664; PNAS, 2019, 116, 20296）。近期，他們提出了一種新的光敏劑設計策略：通過二硫鍵（SS）構建銥(III)納米雙光子光敏劑（圖1）。不僅可以有效地提高光敏劑的細胞攝取，還可以消耗細胞内GSH，增強腫瘤細胞對氧化應激的敏感程度，誘導細胞凋亡和鐵死亡的雙重死亡途徑，實現對腫瘤的有效抑制。同時，借助小分子配合物和納米聚合物之間熒光壽命差異，實現光敏劑的PLIM成像示蹤和靶向PDT導航。

該研究通過将帶有巯基的銥(III)配合物（Ir-SH）進行氧化聚合，成功制備了IrS NPs。利用DSPE-PEG-Biotin作進一步的表面修飾得到IrS NPs@Biotin，實現了納米光敏劑對腫瘤細胞的靶向富集。IrS NPs@Biotin被攝取進入腫瘤細胞後，随着高濃度的GSH作用，IrS NPs@Biotin中的S-S鍵斷裂并發生降解，有效地耗竭了内源性的GSH，并進一步導緻GSH代謝水平的紊亂，使得腫瘤細胞更容易受到氧化應激的影響。降解後的銥(III)配合物選擇性地富集在線粒體中，在雙光子激光的照射下産生ROS（單線态氧和超氧陰離子），引起線粒體損傷和脂質過氧化物的産生，有效地誘導腫瘤細胞凋亡和鐵死亡。動物實驗證實，将IrS NPs@Biotin經尾靜脈注射入小鼠體内後，納米藥物可選擇性地在腫瘤部位富集，具有良好的腫瘤靶向性，并且有效地提升了雙光子光動力治療的效果。這項研究提出的金屬納米光敏劑構建策略和抗腫瘤作用機制，将具有非常重要的臨床應用意義，為今後開發新的抗腫瘤光敏劑開辟了新的途徑。

圖1. 銥(III)配位聚合光敏劑誘導腫瘤細胞凋亡和鐵死亡的作用機理示意圖

相關研究成果近期發表在化學綜合期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。 論文第一作者為太阳集团1088vip柯理兵博士和博士研究生韋方棉，論文通訊作者為太阳集团1088vip巢晖教授 (Libing Ke^#, Fangmian Wei^#, Lina Xie, Johannes Karges, Yu Chen, Liangnian Ji, Hui Chao*, A Biodegradable Iridium(III) Coordination Polymer for Enhanced Two-Photon Photodynamic Therapy using an Apoptosis-Ferroptosis Hybrid Pathway, Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202205429. 全文鍊接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202205429)。該工作得到國家自然科學基金、湖南省科技創新計劃、生物無機與合成化學教育部重點實驗室和廣東省消化系統惡性腫瘤防治研究重點實驗室的大力支持。