毛宗萬 & 曹乾 課題組：“破壞鋅穩态增強抗腫瘤免疫的新型鉑(IV)配合物”發表于Angew. Chem. Int. Ed.

        随着金屬免疫學的興起，鋅離子被發現在緻癌和免疫調節中起着關鍵作用。然而，關于能夠觸發Zn²⁺介導的免疫反應的抗腫瘤化合物的報道很少。近日，太阳集团app首页的毛宗萬教授團隊設計開發了一種新的環金屬化的Pt(IV)-三噻吩複合物, 它在誘導DNA損傷的同時破壞了腫瘤細胞的鋅穩态，導緻了細胞質Zn²⁺的過量積累和氧化還原失衡，最終誘導細胞焦亡和細胞骨架重塑，進而激活體内強大的抗腫瘤免疫反應。這是首例報道的調節鋅穩态以激活抗腫瘤免疫的金屬複合物，提示鋅穩态藥物在癌症化學免疫治療中具有巨大潛力。

圖1. 三噻吩修飾的新型鉑(IV)配合物的設計及其在誘導DNA損傷的同時破壞鋅穩态、進而誘導細胞焦亡并激活抗腫瘤免疫響應的機制示意圖。

作用機制研究發現，Pt(IV)-三噻吩複合物具有中等強度的鋅離子親和力，能夠誘導細胞中鋅調節蛋白（如負責鋅轉運和外泌的蛋白ZIP/ZnT，金屬硫蛋白MT、鋅感應元件結合轉錄因子MTF-1）的轉錄和表達水平發生異常 ，進而導緻細胞質中Zn²⁺的過量積累和氧化還原失衡，包括Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的下調、超氧化物陰離子和脂質過氧化物的過量積累、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的失活等。有趣的是，Pt(IV)-三噻吩複合物對鋅穩态和氧化還原穩态的同時破壞激活了gasdermin-D介導的細胞焦亡并伴随細胞骨架重塑，從而對三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231表現出納摩爾水平（~ 0.11 mM）的細胞毒性，釋放的促炎細胞因子促進了樹突狀細胞成熟和T細胞腫瘤浸潤，最終不僅消除了體内的原發腫瘤，也消除了遠處腫瘤。

相關成果發表Angewandte Chemie International Edition，文章的第一作者是太阳集团1088vip博士生蘇緒賢，曹乾副教授和毛宗萬教授為該論文的共同通訊作者。

原文：Xuxian Su, Bin Liu, Wen-Jin Wang, Kun Peng,Bing-Bing Liang, Yue Zheng, Qian Cao*, Zong-Wan Mao*. Disruption of Zinc Homeostasis by A Novel Platinum(IV)-Terthiophene Complex for Anti-Tumor Immunity. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202216917. doi.org/10.1002/anie.202216917.

該工作得到了國家自然科學基金重點項目、面上項目以及廣東省自然科學基金面上項目的資助。