太阳集团1088vip劉文博課題組：簡單高效的芳香惡唑啉化反應

親電芳香取代反應(S_EAr)是有機化學中的重要轉化，例如常見的親電芳香溴化、硝化以及傅克烷基化和酰基化反應。發展一種強大且實用的親電芳香取代反應以實現芳香C-H鍵的多樣官能團化受到了人們廣泛的關注。惡唑啉在有機合成中具有很高的合成價值: 1)它可以作為有力且可移除的導向基團，用于過渡金屬催化的C-H活化和鄰位導向金屬化反應；2)它存在于很多配體中，例如衆所周知的PHOX型配體；3)它在簡單溫和的條件下能轉化為羧酸、醛和腈。目前主要是通過羧酸、醛以及腈與不同的1,2-氨基醇之間的縮合來制備惡唑啉。盡管這些方法用途廣泛，但是往往需要底物上具有預官能團，因此發展一種直接通過C-H鍵的官能團化一步構建惡唑啉的方法具有十分重要的意義。近日，太阳集团app首页太阳集团1088vip劉文博課題組報道了一種芳香C-H鍵惡唑啉化的方法(圖1)，相關研究成果發表在Precision Chemistry上。

圖1. 芳香C-H惡唑啉化的意義

首先作者用苯乙醚1a和2-唑烷酮2f作為模闆底物，對活化試劑的種類和當量，反應的溶劑，溫度和惡唑烷酮的種類進行了篩選(圖2)。實驗結果表明，以3當量的三氟甲磺酸酐作為添加劑，DCE為溶劑，在70 ℃下反應，可使目标産物産率達到最佳。

圖2. 反應條件篩選

随後，在最優反應條件下作者對底物的普适性進行了考察(圖3)。實驗結果表明各種芳烴和雜芳烴都能以中等到良好收率得到目标産物。

圖3. 親電芳香惡唑啉化芳烴範圍

作者還對萘普生、吉非羅齊、惡唑菌酮、吡丙醚、三氯生、維生素E、達泊西汀、酚苄明、噻氯匹啶、西力士、阿戈美拉汀、辣椒素和環丙貝特等多種藥物衍生物進行了嘗試(圖4)，發現它們都能得到所需的惡唑啉化産物，這表明該反應在複雜分子後期官能團化方面具有很大的潛力。

圖4. 複雜芳香分子的親電芳香惡唑啉化

為了說明該方法的合成價值，作者制備了很多其它方法很難制備的官能團化芳烴。主要包括(a)将惡唑啉直接轉化成羧酸，醛，腈和惡唑；(b)直接從芳烴制備PHOX-型配體；(c)惡唑啉導向的鄰位碳氫鍵活化反應；(d)乙氧基苯的間位硒化，氯化，溴化，氘化，甲基化，氟化和硫化等官能團化反應； (e)正庚苯的間位硒化，氯化，溴化，氘化，甲基化，氟化和硫化等官能團化反應；(f)正庚苯的苄基位甲基化，氘化和二聚。這些例子清晰地表明，該親電芳香惡唑啉化可以用于合成其它方法不能制備的多樣性芳香化合物。

圖5. 親電芳香惡唑啉化作為關鍵步驟的多樣導向性合成

除了在芳香族化合物的多樣化方面的應用外，作者還利用該芳香惡唑啉化反應作為關鍵步驟從簡單的芳烴作為起始原料合成了氟比洛芬，γ-分泌酶抑制劑，氟卡尼和非布索坦四個藥物分子(圖6)。

圖6. 親電芳香惡唑啉化作為關鍵步驟的目标導向性合成

最後作者還對反應機理進行了研究并且提出了反應可能的機理(圖7)，2-唑烷酮在三氟甲磺酸酐的活化下形成亞胺中間體并被富電子芳烴親核加成形成中間體65，通過KIE效應證明該過程芳香碳雜化方式經曆了sp²到sp³的轉變，65芳構化形成熱力學不穩定的四面體中間體66并轉化成最終的惡唑啉産物。

圖7. 機理研究

總結

綜上所述，劉文博教授團隊開發了一種親電芳香C-H惡唑啉化反應，可以在簡單的條件下一步将芳烴轉化為芳香惡唑啉化合物。該反應易于放大，底物普适性廣，官能團兼容性好。通過使用這種芳香惡唑啉化反應作為關鍵步驟，可以實現芳烴多樣官能團化，也可以從簡單原料合成四種重要的藥物。該工作得到了太阳集团app首页啟動基金、高校基本科研業務費、廣州市科技局基本科研業務費和國家自然科學基金項目的大力支持。相關工作發表在Precision Chemistry上。太阳集团1088vip劉文博教授為通訊作者，太阳集团1088vip為通訊單位，2022級博士生史秋為論文第一作者。

相關論文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/prechem.3c00035