毛宗萬/曹乾課題組：高爾基體靶向的鉑配合物介導自噬梗阻促進腫瘤細胞凋亡的新機制發表于《Angew. Chem. Int. Ed.》

自噬是一個高度保守的穩态循環過程，涉及到細胞質蛋白或受損細胞器在囊泡（自噬體）内融合，并在溶酶體（自溶體）中進行降解的過程。近來有研究表明，許多應激途徑可以在同一細胞内順序誘導自噬和凋亡，自噬-凋亡串擾共同控制蛋白質轉運、細胞進展、死亡細胞清除以及死亡細胞抗原的免疫識别。高爾基體最近被證明是自噬的關鍵底物，也是癌症治療的一個有前途的細胞器靶點，但鮮有報道。因此，通過靶向高爾基體激活自噬-細胞凋亡串擾具有重要的病理生理意義，可以是一種很有前途的抗癌策略。

近日，太阳集团app首页毛宗萬/曹乾課題組聯合溫州醫科大學沈建良教授團隊開發了一例單功能卡賓鉑配合物，能夠選擇性的富集在高爾基體并破壞其扁平囊狀結構、下調高爾基體結構蛋白（GM130， GRASP65/55）的表達、誘導高爾基體糖基化和轉運功能障礙，進而觸發了高爾基自噬、但同時又阻斷了後續的自噬體與溶酶體融合，即發生自噬梗阻（autophagy obstruction），最終導緻了自噬-凋亡串擾和細胞凋亡促進（圖1）。該配合物對肺癌細胞的毒性比順鉑高20倍，在活體實驗中也展現了遠優于臨床鉑藥的抗腫瘤療效，在瘤内給藥後不僅能夠抑制腫瘤生長、還能夠完全消除實體腫瘤，其用于尾靜脈給藥的納米膠囊遞送系統也具有良好的腫瘤抑制效率（圖2）。

 圖1. 鉑配合物誘導細胞程序性死亡的新機制：高爾基體應激介導的自噬梗阻促進腫瘤細胞凋亡

抗細胞凋亡是癌症的普遍特征，然而很多針對凋亡調節因子的治療藥物抗腫瘤效果不佳。因此亟待發展非凋亡性細胞死亡的新型誘導劑、闡明非凋亡性細胞死亡的調控新機制。該配合物是第一個高爾基靶向的金屬鉑配合物，揭示了高爾基體應激介導的自噬梗阻促進腫瘤細胞凋亡的新機制，為高效的癌症化療提供了新的設計思路。

圖2. 鉑配合物瘤内注射和靜脈注射後的體内抗腫瘤效率

相關結果發表Angewandte Chemie International Edition上。我院博士研究生梁冰冰和溫州醫科大學博士後劉倩為該論文的共同第一作者，溫州醫科大學的沈建良教授、太阳集团1088vip的曹乾副教授和毛宗萬教授為該論文的通訊作者。該論文受到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的支持。

論文信息：

Bing-Bing Liang⁺, Qian Liu⁺, Bin Liu, Hua-Gang Yao, Juan He, Cheng-Fei Tang, Kun Peng,Xu-Xian Su, Yue Zheng, Jia-Yi Ding, Jianliang Shen,* Qian Cao,* and Zong-Wan Mao*. A Golgi-Targeted Platinum Complex Plays a Dual Role in Autophagy Regulation for Highly Efficient Cancer Therapy. Angewandte Chemie International Edition, 62(44), e202312170.