曹乾/毛宗萬課題組金屬免疫領域成果入選Angew. Chem. Int. Ed.熱點論文：新型鉑基小分子PD-L1抑制劑的腫瘤免疫化療

随着金屬免疫學的發展，鉑類藥物在癌症免疫治療中的潛力受到廣泛關注，鉑類藥物與免疫檢查點阻斷（ICB）相結合的免疫化療最近在臨床上取得了巨大成功。然而，聯合治療通常會帶來新的問題，如劑量控制、複雜的用藥程序、高昂的成本、增加的副作用和耐藥性風險。這極大地促進了既具有化療活性且具有ICB功能的新型鉑類藥物的開發。目前，隻有少數Pt(IV)配合物被報道可以抑制PD-1/PD-L1，且它們主要通過軸向配體修飾與順鉑活化相結合來實現免疫化療，而可以抑制PD-1/PD-L1的非經典Pt(II)配合物尚未被報道。

太阳集团1088vip毛宗萬教授、曹乾副教授團隊長期緻力于發展金屬抗腫瘤免疫化合物，主要包括非經典環金屬鉑（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202216917；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312170.）配合物和其他過渡金屬配合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115800）。近日，他們開發了一類鉑(II)-二甲雙胍偶聯物Pt-Met，作為免疫化療中基于抗體的PD-L1抑制劑的有前景的替代品。Pt-Met中的環金屬化Pt組分不僅顯著改善了二甲雙胍的細胞攝取，而且選擇性地将其運輸到溶酶體，同時為細胞成像提供了良好的光物理特性，并為化療提供了優異的抗癌活性。機制研究表明，Pt-Met可以選擇性地在溶酶體中積累，不僅破壞細胞表面的PD-1/PD-L1軸，而且通過AMPK-TFEB途徑促進溶酶體的生物生成和活性，抑制PD-L1表達和促進溶酶體依賴的PD-L1降解，從而全面下調非小細胞肺癌中PD-L1的總體水平。在小鼠實驗中，Pt-Met也表現出優于順鉑的抗腫瘤效率，毒副作用小，且可以通過下調PD-L1水平、誘導巨噬細胞極化、促進DC成熟和增強腫瘤組織中的淋巴細胞浸潤來有效激活抗腫瘤免疫，最終通過單個小分子在體内實現高效的抗腫瘤免疫化療。

圖1.鉑(II)-二甲雙胍偶聯物Pt-MET和對照化合物的化學結構；（b）Pt-MET的抗癌機制

圖2. 鉑(II)-二甲雙胍偶聯物Pt-2通過AMPK-TFEB途徑抑制PD-L1表達和促進溶酶體依賴性PD-L1降解

         圖3. Pt-2作為PD-L1小分子抑制劑在體内實現高效的抗腫瘤免疫化療。

該項工作首次提出AMPK介導的PD-L1溶酶體降解途徑，為開發用于免疫化療的新型鉑類藥物提供了獨特的設計視角。這一成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition上并被選為熱點論文，太阳集团1088vip博士研究生劉彬為第一作者，太阳集团1088vip毛宗萬教授、曹乾副教授為論文的共同通訊作者。特别感謝太阳集团app首页提供的研究平台、國家基金委基金項目等支持。

論文信息：

B. Liu, B.-B. Liang, W.-D. Cao, X.-X. Su, Q Cao,* and Z-W Mao*. Platinum-Metformin Conjugates Acting as Promising PD-L1 Inhibitors through the AMP-Activated Protein Kinase Mediated Lysosomal Degradation Pathway Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202410586